Pasien laki-laki, 28 tahun, datang ke rumah sakit dengan keluhan sakit kepala bertambah berat sejak 1 bulan sebelum masuk rumah sakit (SMRS). Sakit kepala terasa seperti diremas-remas hampir di seluruh bagian kepala; rasa berputar tidak ada; makan obat jenis parasetamol tidak ada perbaikan; sakit kepala membuat pasien tidak dapat tidur. Bila sakit kepala timbul akan disertai dengan muntah. Muntah tidak menyemprot; keluar isi makanan; tidak ada darah.

Tiga hari SMRS, pasien mengalami kejang-kejang sekitar 3-5 kali per hari; selama 10 menit; kejang berhenti sendiri; setelah kejang berhenti pasien tidak sadar; kejang ditandai dengan mata yang mendelik ke atas sedangkan tangan dan kaki tidak ikut kelojotan; kejang ini baru pertama kali dialami pasien; riwayat kejang waktu kecil tidak ada. Pandangan mata kabur. Tidak ditemukan adanya riwayat kelumpuhan pada anggota tubuh. Tengkuk terasa sakit. Tidak ada riwayat trauma. Buang air besar dan buang air kecil normal.

Satu tahun SMRS, pasien punya riwayat batuk lama. Batuk berdahak; pernah mengeluarkan darah sebanyak 1x; sesak nafas tidak ada; demam tidak ada; ada penurunan nafsu makan; ada penurunan berat badan. Akhir tahun 2005, pasien berobat ke rumah sakit ”S” karena batuk tersebut. Diagnosis dari RS ”S” tidak diketahui pasien dan keluarga, hanya dikatakan bukan sakit berat; obat yang diberikan tidak ada yang membuat kencing warna merah; lama minum obat hanya 2 minggu.

Bulan Januari 2006, pasien dikatakan sakit paru oleh puskesmas ”TT”. Kemudian saat berobat di puskesmas tersebut, pasien diberi tahu oleh petugas kesehatan disana untuk berobat ke klinik ”B” agar mendapat pengobatan gratis. Disana pasien diminta untuk melakukan pemeriksaan darah di RS ”C” karena dicurigai mengidap HIV. Hasil pemeriksaan menunjukkan HIV positif. Pasien diberi obat HIV dan paru. Setelah minum obat paru (obat  menyebabkan kencing warna merah) selama 3,5 bulan, pasien berhenti sendiri karena sudah merasa lebih baik.

Riwayat seks bebas ada; transfusi darah disangkal; obat terlarang dan suntik disangkal. Pasien juga memiliki riwayat keluar cairan dari telinga 15 tahun lalu, tidak pernah diobati dan berhenti sendiri. Pasien memelihara 4 ekor anjing di rumah.

                Pemeriksaan fisik menunjukkan tanda vital pasien baik. Oral thrush (+). Paru  terdengar rhonki +/+ basah kasar. Lain-lain dalam batas normal. Status neurologis pasien menunjukkan GCS 15; pupil bulat, anisokor, 4 mm/3 mm; kaku kuduk (+); hemiparesis nervus VII dekstra sentral; fungsi motorik dan sensorik baik.

                Pada laboratorium dijumpai peningkatan laju endap darah (40 mm). Pemeriksaan liquor didapatkan peningkatan protein (0,78 g/L), None (-), Pandi (+), sel mononuklear 75%, polimorfonuklear 25%, dan Kriptokokus (+) dengan tinta India. Anti-TB (+), HbsAg (-), anti-HCV (-), anti toxoplasma IgG 0, anti-CMV IgG 391, anti-CMV IgM (-), sel T CD4 16.

                CT-Scan kepala brain window tanpa dan dengan kontras memberi kesan adanya mastoiditis bilateral dengan kecurigaan serebritis. Sementara itu, thorax posterior-anterior menunjukkan pneumonia.

                Diagnosis yang ditegakkan pada pasien ini adalah meningoensefalitis kritpokokus.

 

Pendahuluan

Kriptokokosis termasuk penyakit infeksi yang jarang diderita oleh orang sehat. Umumnya, kriptokokosis mudah dialami pada penderita dengan sistem imun yang rendah, contohnya HIV, seperti halnya pada kasus diatas. Di sisi lain, menurut penelitian oleh Tiksnadi A dkk yang dimuat dalam Neurona 2004, etiologi terbanyak komplikasi susunan saraf pusat pada penderita HIV adalah toxoplasma.

Di Indonesia, menurut data September 2002, dari jumlah penduduk tahun 2001 sekitar 214.840.000, diperkirakan terdapat penderita (baik anak-anak maupun dewasa) HIV/AIDS sekitar 130.000 jiwa, sebagian besar bersamaan dengan penyalahgunaan narkoba. Prevalensi HIV pada pasien yang dirawat di Rumah Sakit  Ketergantungan Obat (RSKO) di Jakarta adalah 18% (1999), 40% (2000) dan 48% (2001). Prevalensi HIV positif pada pengguna narkoba suntik di Indonesia diperkirakan antara 50-90%. Beberapa laporan menyebutkan bahwa angka kejadian HIV yang mengenai susunan saraf pusat (SSP) adalah sekitar 40%, bahkan terdapat laporan neuropatologik yang menemukan kelainan pada 90% spesimen posmortem penderita HIV yang diperiksa. Angka kejadian ini semakin meningkat apabila disertai penyalahgunaan narkoba suntik. Meningkatnya jumlah penderita HIV disertai tingkat penyalahgunaan narkoba yang semakin tinggi, maka diperkirakan jumlah penderita  dengan komplikasi neurologi juga akan semakin tinggi dan sering dijumpai.

Menurut laporan dari Rumah Sakit Penyakit Tropis di Ho Chi Minh, Vietnam, jumlah penderita HIV yang mengalami kriptokokosis terus meningkat setiap tahunnya. Di Thailand,  prevalensi meningitis kriptokosis sebesar 18,5% pada pasien HIV dan menjadi penyebab infekasi oportunistik tersering pada SSP.

Kondisi lain selain HIV yang juga menjadi faktor predisposisi kriptokokosis adalah pasien yang menjalani terapi imunosupresif paska transplantasi organ, sarkoidosis, penyakit limfoproliferatif, hipogammaglobulinemia, terapi kortikosteroid, systemic lupus erythematosus (SLE), sirosis, dan dialisis peritoneal.

 

Patofisiologi

Cryptococcus neoformans menyebar secara hematogen ke sistem saraf pusat dari fokus di paru yang mana biasa bersifat subklinis. Tidak ada pneumonitis ditemukan pada 85% pasien dengan penyakit kriptokokal di SSP. Selain, paru-paru dan SSP, kriptokokus juga menyerang kulit, tulang dan saluran kelamin. Meninges merupakan tempat yang paling sering. Sebabnya masih belum jelas, tetapi beberapa teori telah dikemukakan seperti sifat antigen kapsul kriptokokus di cairan serebrospinal yang terbatas sehingga reaksi inflamasi tidak terinduksi. Selain itu cairan serebrospinal juga merupakan media pertumbuhan yang baik, mungkin disebabkan karena kandungan dopamin dan neurotransmiter lain di cairan serebrospinal dn tidak adanya protein yang toksik bagi kriptokokus. Penyakit ini biasanya berkembang bila kadar limfosit T helper CD4 berada dibawah 100 sel/mm3. Pada tahap ini, makrofag juga tidak berfungsi dengan baik.

 

Gejala Klinis

Gejala klinis yang paling sering dialami adalah sakit kepala, disusul kemudian oleh demam. Gejala klinis lain adalah mual, muntah, lemas, gangguan memori, dan penurunan kesadaran (stupor atau koma).

Dari pemeriksaan fisik pada pasien ditemukan penurunan kesadaran (apatis), kaku kuduk dan gangguan saraf kranialis nervus VII dextra sentral. Oleh karena itu, dipikirkan pasien mengalami meningoensefalitis. Sakit kepala progresif akibat tumor dapat disingkirkan karena pada pasien ditemukan tanda rangsang meningeal positif.

 

Diagnosis

Diagnosis definitif pada meningitis kriptokokus memerlukan pungsi lumbal yang disertai dengan pengukuran opening pressure. Cairan serebrospinal yang telah dipungsi selanjutnya diuji dengan pewarnaan tinta India atau dikultur. Hasil pemeriksaan cairan serebrospinal adalah leukositosis mononuklear ringan (50-500 sel/mL), protein >500-1000 mg/dL atau normal, dan glukosa sedikit menurun. Hasil itu mencerminkan meningoensefalitis kronik.

Cairan serebrospinal yang telah diwarnai dengan tinta India dilihat di bawah mikroskop dengan pembesaran kuat (minyak emersi). Yang terlihat adalah sel ragi yang berbentuk halo disekelilingnya. Adanya halo tersebut dikarenakan kapsul glukuronoxylomannan. Sensitivitas tes tinta India mencapai 75%. Akan tetapi, jumlah koloni sel ragi <104 colony forming units (CFU) akan menyulitkan deteksi sehingga diperlukan kultur atau tes antigen kriptokokus. Selain itu, perlu juga dilakukan pemeriksaan tes basil tahan asam terhadap bakteri Mycobacterium tuberculosis untuk mengeksklusi meningitis tuberkulosis.

Kultur cairan serebrospinal dilakukan pada agar darah atau Sabouraud pada suhu 35oC. Kultur lebih sensitif daripada tinta India dengan sensitivitas mencapai 90%.

Tes antigen kriptokokus sangat sensitif dan spesifik. Sensitivitasnya dapat mencapai lebih dari 90%. Tes antigen kriptokokus dirancang untuk menilai secara kualitatif apakah seseorang positif menderita kriptokokus, bukan kuantitatif (jumlah bakteri). Di samping itu, dapat pula digunakan untuk menilai respon pengobatan.

 

Fase-Fase Terapi

Berdasarkan pedoman terapi meningitis kriptokokus yang disusun oleh Saag dkk, seperti dilansir dari Clinical Infection and Disease 2000,  terdapat 3 fase terapi yaitu fase induksi, konsolidasi, dan pemeliharaan. [Tabel 1] Kombinasi amfoterisin B dan flusitosine dianjurkan menjadi obat lini pertama pada fase induksi (2 minggu). Penelitian oleh van de Horst dkk dalam N Engl J Med 1997 menyimpulkan, eliminasi kriptokokus akan lebih cepat pada pasien yang mendapat kombinasi amfoterisin B dengan flusitosin daripada amfoterisin B saja. Selanjutnya, flukonazole diberikan pada fase konsolidasi (8 minggu). Setelah dua fase itu terlaksana, fase selanjutnya adalah fase pemeliharaan dimana jangka waktunya dapat seumur hidup. Akan tetapi, dapat dihentikan apabila CD4 >100 sel/mL. Risiko relaps pada fase pemeliharaan adalah sekitar 2%.

Amfoterisin B bersifat fungisidal. Resistensi secara in vitro masih jarang ditemukan. Efek samping yang paling dikhawatirkan adalah nefrotoksisitas, tetapi sifatnya reversible apabila dosis total tidak melebihi 4 gr. Nefrotoksisitas dapat tereksaserbasi apabila pasien mengalami kekurangan natrium. Untuk mencegah keadaan itu, pasien sebaiknya mendapatkan infus NaCl 0,9% selama pengobatan amfoterisin B. Bioavailabilitas amfoterisin B buruk pada pemberian oral sehingga harus diberikan secara intravena. Amfoterisin B menyebabkan kerusakan membran melalui ikatan sterol pada sel membran. Selain itu, amfoterisin B juga diduga merangsang fungsi makrofag. Pemberian intratekal dianjurkan hanya sebagai terapi salvage pada pasien relaps.

Flusitosine adalah analog nukleotida. Secara in vitro, ditemukan kerja yang sinergis dengan amfoterisin B. Pada studi acak oleh Horst dkk dilaporkan bahwa eliminasi kriptokokus pada cairan serebrospinal lebih cepat pada pasien yang diberikan flusitosine dan amfoterisin B daripada amfoterisin B saja. Flusitosine akan diubah menjadi fluoro-urasil pada sel jamur, dan merupakan zat aktif dari obat itu. Toleransi pengobatan yang kurang baik dan resistensi yang cenderung meningkat menjadi alasan flusitosine tidak digunakan sebagai monoterapi.

Golongan azole mempunyai potensi, tolerabilitas, dan penetrasi pada cairan serebrospinal yang baik. Mekanismenya berlawanan dengan amfoterisin B yaitu menghambat pembentukan sterol sehingga efek terapi akan kurang baik apabila keduanya digunakan secara kombinasi meski percobaan pada hewan belum membuktikan hal tersebut.

Sementara itu, terapi meningoensefalitis kriptokokus berdasarkan Standard of Procedure Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo (RSCM) agak berbeda dengan yang dikemukakan Saag dkk. [Tabel 2]

 

 

               

 

 

 

 

 

Prognosis

Meningitis kriptokokus akan berakibat fatal bila tidak diobati. Dengan pengobatan, angka ketahanan hidup akan bertambah tetapi risiko kematian tetap tinggi antara 5,5-46%. Sebagian kecil pasien meninggal dalam 6 minggu pertama setelah diagnosis tanpa pengobatan. Sedangkan sebagian yang lain dapat hidup lebih hingga 18 bulan lebih lama. Angka kekambuhan setelah pengobatan cukup tinggi, sebesar 30-50%. Toksisitas obat sering terjadi yaitu mencapai 60% pasien. Maka dari itu, hidup serasa di ujung tanduk gara-gara jamur!

 

(Felix)